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疾患メカニズムコア

分子神経形成研究チーム

古市 貞一, Ph.D.
古市 貞一, Ph.D.（ふるいち・ていいち）
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研究内容

我々の研究室の目標は、脳発達関連遺伝子の体系的な同定とその機能解析によって、脳の正常な発達とその障害にかかわる分子メカニズムを解明することである。以下の3つの研究課題を遂行した。

研究課題1：脳発達遺伝子発現の体系化
小脳発達トランスクリプトームデータベース（CDT-DB）を開発することで、マウス小脳の神経回路発達のための遺伝子発現（トランスクリプトーム）基盤を特徴付ける。*CDT-DB http://www.cdtdb.brain.jp

研究課題2：神経回路発達の分子メカニズム
CDT-DBデータの発掘によって同定した脳発達関連遺伝子の機能的な役割を解析することによって、神経回路発達（ニューロンの発達と生存、軸索と樹状突起の伸長、スパイン形態と機能の発達、ミエリンループの発達）の分子メカニズムを明らかにする。５つの遺伝子に焦点を絞って機能解析する：　CAPS2（有芯性分泌小胞の分泌の調節因子[カテコールアミンやBDNF分泌]）、very-KIND（MAP2結合Rasグアニンヌクレオチド交換因子）、p130Cas（Src型チロシンキナーゼシグナル伝達経路のアダプター）、Cupidin/Homer2（シナプス後肥厚部の足場タンパク質）、Opalin（中枢ミエリンループ膜の糖タンパク質）。

研究課題3：発達障害の感受性の基礎をなす分子メカニズム
分泌関連Ca2+依存性活性化因子CAPS2と自閉症感受性との関係について解析する。


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上： 小脳神経回路と小脳発達トランスクリプトーム・データベース(CDT-DB)。CDT-DBは時空間的な遺伝子発現情報をマウス小脳の生後発達ステージに関連付けたオンライン・データベースであり、様々な検索機能を備えている。
左下： Cupidinは、N末端ドメインでターゲット(mGluR1α5、IP3R、Shank、Drebrinなど)と結合し、C末端ドメインでは自己会合することで、後シナプスにおけるターゲットのクロスリンクとスパイン形態を調節する。小脳では苔状線維(mft)とシナプス結合する顆粒細胞(GC)の後シナプスに多く分布する。
右下： CAPS2は神経栄養因子（NT-3, BDNF）の分泌をCa2+依存的に調節し、ニューロンの分化・生存に関係する。小脳ではプルキンエ細胞(PC)とシナプス結合する平行線維(PF)終末の小胞に会合して局在する。

研究課題

  1. 脳発達遺伝子発現の体系化：　小脳発達トランスクリプトームデータベース(CDT-DB)プロジェクト
  2. 神経回路発達の分子メカニズムの研究：　CAPS2（有芯性分泌小胞の分泌の調節因子[カテコールアミンやBDNF分泌]）、very-KIND（MAP2結合Rasグアニンヌクレオチド交換因子）、p130Cas（Src型チロシンキナーゼシグナル伝達経路のアダプター）、Cupidin/Homer2（シナプス後肥厚部の足場タンパク質）、Opalin（中枢ミエリンループ膜の糖タンパク質）の機能解析
  3. 発達障害の感受性の基礎をなす分子メカニズムの研究： CAPS2によるBDNF分泌動態の異常と自閉症感受性との関係について

主要論文

  1. Sadakata, T., Washida, M., Iwayama, Y., Shoji, S., Sato, Y., Ohkura, T., Kato-Semba, R., Nakajima, M., Sekine, Y., Tanaka, M., Nakamura, K., Iwata, Y., Tsuchiya, K.J., Mori, N., Detera-Wadleigh, S.D., Ichikawa, H., Itohara, S., Yoshikawa, T., and Furuichi, T.:
    "Autistic-like phenotypes in CADPS2/CAPS2 knockout mice and aberrant CADPS2 splicing in autistic patients."
    J. Clin. Invest. 117:931-943 (2007).
  2. Sadakata, T., Kakegawa, W., Mizoguchi, A., Washida, M., Katoh-Semba, R., Shutoh, F., Okamoto, T., Nakashima, H., Kimura, K., Tanaka, M., Sekine, Y., Itohara, S., Yuzaki, M., Nagao, S., and Furuichi, T.:
    "Impaired cerebellar development and function in mice lacking CAPS2, a protein involved in neurotrophin release."
    J. Neurosci. 27:2472-2482 (2007).
  3. Sadakata, T., and Furuichi, T.:
    "Developmentally-regulated Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (CAPS2) is involved in BDNF release and is associated with autism susceptibility."
    The Cerebellum (2009) in press.
  4. Sato, A., Sekine, Y., Saruta, C., Nishibe, H., Morita, N., Sato, Y., Sadakata, T., Shinoda, Y., Kojima, T., and Furuichi, T.:
    "Cerebellar development transcriptome (CDT-DB): profiling of spatio-temporal gene expression during the postnatal development of mouse cerebellum."
    Neural Networks 21:1056-1069 (2008).
  5. Yoshikawa, F., Sato, Y., Tohyama, K., Akagi, T., Hashikawa, T., Nagakura-Takagi, Y., Sekine, Y., Morita, N., Baba, H., Suzuki, Y., Sugano, S., Sato, A., and Furuichi, T.:
    "Opalin, a transmembrane sialylglycoprotein located in the CNS myelin paranodal loop membrane."
    J. Biol. Chem. 283:20830-20840 (2008).
  6. Mizutani, A., Kuroda, Y., Futatsugi, A., Furuichi, T., and Mikoshiba, K.:
    "Phosphorylation of Homer3 by calcium/calmodulin-dependent kinase II regulates a coupling state of its target molecules in Purkinje cells."
    J. Neurosci. 28:5369-5382 (2008).
  7. Shiraishi-Yamaguchi, Y., and Furuichi, T.:
    "The Homer family proteins."
    Genome Biology 8:206.1-206.12 (2007)
  8. Kuwajima, M., Dehoff, MH., Furuichi, T., Worley, PF., Hall, RA., and Smith, Y.:
    "Localization and expression of group I metabotropic glutamate receptors in the mouse striatum, globus pallidus, and subthalamic nucleus: regulatory effects of MPTP treatment and constitutive Homer deletion."
    J. Neurosci. 27:6249-6260 (2007).
  9. Huang, J., Furuya, A., and Furuichi, T.:
    "Very-KIND, a KIND domain-containing RasGEF, controls dendrite growth by linking Ras small GTPases and MAP2."
    J. Cell Biol. 179:539-552 (2007).
  10. Huang, JH., Sakai, R., and Furuichi, T.:
    "The docking protein Cas links tyrosine phosphorylation signaling to elongation of cerebellar granule cell axons."
    Mol. Biol. Cell. 17:3187-3196 (2006).

理研での主な発表論文一覧


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